HPV bulaşma olasılığı yok edebilmek için hpv nin bulaşma şekli olan genital-genital ve oral-genital cinsel temastan tamamen kaçınmak gerekir.
Bir HPV aşısı HPV 16, 18, 6 ve 11 tiplerine karşı korumakta. Bu aşı 9-26 yaş arasındaki kızlar ve kadınlar için FDA onaylıdır, özellikle cinsel hayata başlamadan önce yapıldığında yüksek koruma özelliği vardır. Tüm HPV tiplerinin enfeksiyonuna karşı korumazken, rahim ağzı kanserinin %70'i ( HPV Tip 16, HPV Tip 18) ve dış genital siğillerin %90'ı HPV Tip 6,HPV Tip 11 ile ilişkili olan tiplerine karşı korumaktadır.
Ancak kişiye daha önceden HPV Tip 16, HPV Tip 18, HPV Tip 6 ve HPV Tip 11 tiplerinden birisi ile bulaşma oldu ise aşının bunlara ve diğer HPV tiplerine karşı koruyuculuğu yoktur. Cinsel geçmişi olan kadınlarda aşının koruması bu yüzden daha düşüktür. Bu nedenle HPV aşısı için hedef kitle 11 ve 12 yaşındaki kızlardır, ama özellikle erken cinsel hayata başlama özelliği olan topluluklarda 9 kadar erken yaşta da verilebilir. HPV 16 ve 18'e karşı koruyan aşı Cervarix ise Mart 2008'den beri Türkiye'de kullanıma girmiştir.
Prezervatif HPV ye jarşı tam koruyucu değildir ve prezervatifler sadece kapladıkları cildi korumaktadır. Çoğu enfekte kişide prezervatifin kapatmadığı alanlarda HPV bulunabilir ve partnerin genital bölgedeki cildiyle temasa geçebilir. Ayrıca bölgesel salgılar da HPV bulaşmış deri hücresi kaynağı olabilir ve partnerin açıkta kalan cildine temas edebilir. Tüm bunlara rağmen sürekli prezervatif kullanımının HPV bulaşmasını azaltabileceğini bilinmektedir. Prezervatifler HPV'ye karşı kısmi, diğer cinsel yolla bulaşan enfeksiyonlara karşı ise tam koruma sağlamaktadır . HPV açısından risk taşıyan kadın genital bölgesini saran epiteli, daha geniş biçimde kapladığından, kadın prezervatiflerin koruyuculuğu her iki partner için de daha yüksek olabilir. Fakat bunlar daha kolay yerinden oynayabilir. Bir cinsel partnerin yabancı bir kişiyle bir defa bile cinsel ilişkide bulunmasında HPV veya diğer cinsel yolla bulaşan enfeksiyonların bulaşması riski vardır. Bu nedenle yeni beraberlik planlayan çiftlere, cinsel ilişki öncesi, cinsel yolla bulaşan enfeksiyonlar açısından tarama önerilmektedir. Ancak HPV çok yaygın ve tespit edilmesi zor olduğundan taramanın bir parçası olarak HPV için klinik muayene önermemektedir.
Gebelikten korunma amacı ile kullanılan Spermisid şampuanlar, jeller ve kremlerin bazı cinsel yolla bulaşan enfeksiyonları engellediği gösterilirken, HPV'ye karşı etkileri gösterilememiştir. Spermisid kullanılacaksa, en iyisi prezervatifle birlikte kullanılmalıdır.
Cilt cilde temasta veya cinsel ilişki esnasında ciltte sık oluşan küçük çatlaklara, HPV lezyonlarında bulunan hücrelerin ulaşması ile HPV bulaşmaktadır. HPV cilt altında bulunan dokuları, kan veya diğer vücut sıvılarını enfekte etmez. Ortalama 1-8 ay sonra ,ama yıllar veya on yıllar da olabilir, virüs çoğalmaya başladığında, HPV bulaşmış hücreler anormal büyümeye başlar. Tüm bu olayların oluşması ve klinik bulguları, virüs ve kişinin bağışıklık sistemi arasında cereyan eden karmaşık bir olaydır. Çoğu kişide bağışıklık sistemi cevabı üstün gelir ve lezyonlar hiç gelişmez veya gelişirse dahi kişi fark etmeden, kısa sürede immün cevapla geriler. Konağın immün baskılanmasından kurtulan düşük riskli HPV tipleri (6 veya 11) epitelde değişikliğe, ve onun altında bulunan damarlarda ve stromada artışa neden olur. Sonuç karnabahar görünümlü kabarık siğillerdir. Buna karşın, yüksek riskli HPV tiplerinin benzer kurtulması sadece epitel ,cilt, hücrelerinin çoğalmasına neden olur, damarlanma ve stroma artışı minimal düzeyde kalır.
HPV bulaşmış hücreleri tedavi ederken, HPV bulunan hücreler yıkılır ve böylece virüs hastalıkla savaşan makrofajlara ve dentritik hücrelerine sunularak immünite güçlendirilir. Siğillere uygulanan krem ,imikimod veya Aldara, doğrudan bu hücreleri uyararak doğal hastalıkla savaşan kimyasallar (sitokinler, interferon dahil) salgılanmasını sağlayarak immüniteyi güçlendirir. Doğal iyileşme bazılarında çok yavaş olmasına rağmen, çoğu kişide HPV lezyonu immün cevaba bağlı olarak tedavisiz kaybolur. Ancak, yaklaşık %10-20 hastada, tedaviye rağmen, HPV lezyonları kolay kaybolmaz.
HPV'nin uzun dönem devamım olağan değildir. Olduğu zaman konağın bağışıklık sistemi, HPV ve çeşitli ko-faktörler arasındaki karmaşık etkileşim ve muhtemelen, konak hücresindeki mutasyonlar rahim ağzı, vajina, vulva, anüs ve peniste kanser öncülü ve kansere neden olabilir. Çoğu kişide immün sistem HPV'yi baskılar ve muhtemelen temizler , bu nedenle bu kişiler kanser olma riski taşımaz. Genel olarak HPV ile enfekte her 100 kişiden sadece 1-3'ünde kanser gelişir. Bir HPV tipi tamamen baskılandığı zaman kişinin aynı tip HPV tarafından hastalanması gibi, nüksü ve tekrar bulaşması riski azdır. Ancak, bir HPV tipine karşı bağışıklık, farklı bir tipe karşı koruma sağlamaz. Sigara kullanımı ile rahim ağzı kanserleri arasında ilişki olmasından dolayı bırakılması önerilmektedir.